Enfermedad de Células Falciformes (Sickle Cell Disease)

1. INTRODUCCIÓN

La enfermedad de células falciformes es una hemoglobinopatía hereditaria común que ocurre principalmente en individuos de ascendencia africana. Se conocen varios cientos de hemoglobinopatías diferentes ; sin embargo, generalmente se hace referencia sólo a las más prevalentes.

La enfermedad de células falciformes es causada por una mutación puntual en el sexto codón de la ß-globina (reemplazo de un residuo de glutamato por uno de valina). Las propiedades fisicoquímicas anormales de la hemoglobina falciforme (sickle hemoglobin, HbS) resultante son responsables de la enfermedad.

Una pequeña cantidad de personas son heterocigotas para la HbS, una condición generalmente asintomática conocida como rasgo falciforme (sickle cell trait). La expresión completa de la enfermedad de células falciformes se da en individuos homocigoto recesivos.

En ciertas poblaciones de África la prevalencia de heterocigocidad es tan alta como 30%. Esto probablemente se deba un proceso de selección natural ya que la HbS provee protección frente a la malaria falciparum.

2. FISIOPATOLOGÍA

Las moléculas de HbS llevan a cabo un proceso de polimerización cuando están desoxigenadas. Inicialmente el citosol líquido del eritrocito se convierte en un gel viscoso debido a la formación de agregados de HbS, si persiste la desoxigenación en el medio las moléculas de HbS forman fibras largas dentro de los eritrocitos. Esto produce la forma de hoz característica de los eritrocitos falciformes.

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Entre las subpoblaciones de eritrocitos, los discocitos forman el componente más grande de la sangre en la enfermedad de células falciformes y se transforman a las típicas formas falciformes cuando ocurre desoxigenación. Por otro lado, los eritrocitos falciformes densos (ej.: irreversible sickle cells, ISCs) muestran transformación mínima con la desoxigenación.

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En la hemoglobina S, la sustitución de un único nucleótico (GTG por GAG) en el sexto codón del gen de la globina resulta en el reemplazo de un residuo ácido glutámico por un residuo de valina. La desoxigenación resulta en la polimerización de la hemoglobina S (HbS) y en cambios de forma (deformación en hoz) de los eritrocitos que contienen polímeros de HbS.

2.1. Principales manifestaciones patológicas de la enfermedad:

2.1.1. Hemólisis crónica

Conforme los polímeros de HbS crecen, dañan y se hernian a través de la membrana eritrocítica, permitiendo el ingreso de Ca++, que a su vez produce un eflujo de K+ y H2O. Debido a esto las células cada vez más se deshidratan, se vuelven densas y rígidas hasta convertirse en lo que se denomina células falciformes irreversibles (irreversible sickle cells, ISCs), las cuales mantienen su forma aún cuando están completamente oxigenadas. La severidad de la hemólisis se correlaciona con el porcentaje de ISCs, las cuales son rápidamente secuestradas y removidas por los fagocitos mononucleares (hemólisis extravascular). Las células falciformes de por sí son mecánicamente frágiles, por lo cual producen también hemólisis intravascular.

2.1.2. Oclusiones microvasculares

El estancamiento de eritrocitos en lechos vasculares inflamados resulta en una exposición prolongada a bajas presiones de oxígeno, lo cual produce deformación falciforme y esto a su vez genera obstrucción vascular, finalmente esta obstrucción genera hipoxia en los eritrocitos que llegan al punto donde está el estancamiento. Todo esto genera un círculo vicioso. También hay que tener en cuenta que la Hb liberada por hemólisis intravascular se puede unir e inactivar al óxido nítrico (nitric oxide, NO), lo cual genera un tono vascular incrementado y aumenta la agregación plaquetaria.

2.1.3. Daño tisular

En la niñez el bazo se agranda debido a la congestión de la pulpa roja por atrapamiento de células falciformes en los cordones y los sinusoides. Con el tiempo, la estasis crónica conlleva a infarto esplénico, fibrosis y encogimiento progresivo que alcanza su grado mayor en la adolescencia (autoesplenectomía). Esto último hace que haya mayor vulnerabilidad a infecciones por microorganismos encapsulados (ej.: Pneumococcus pneumoniae y serotipos capsulados de Haemophilus influenzae), ya sea por la congestión esplénica en los niños o por el infarto esplénico en los adultos y por defectos de causa incierta en el sistema de complemento.

Autoesplenectomía

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Los infartos por vaso-oclusión pueden ocurrir en muchos otros tejidos también como por ejemplo tejido óseo, cerebral, renal, hepático, retina, vasos pulmonares (produciendo a veces cor pulmonale), vasos subcutáneos (la estasis en el tejido subcutáneo suele producir úlceras de miembros inferiores en adultos, raro en niños).

2.2. Factores que afectan la expresión del fenotipo falciforme en los eritrocitos:

2.2.1. Interacción de la HbS con los otros tipos de hemoglobina

  • Individuos con rasgo falciforme. Aproximadamente 40% de la Hb es HbS y el resto es HbA, como resultado los eritrocitos en estos individuos no se deforman salvo bajo condiciones de hipoxia profunda.
  • Infantes con enfermedad de células falciformes. La HbF inhibe la polimerización aun más que la HbA, por lo tanto los infantes con la enfermedad no son sintomáticos hasta los 5 a 6 meses de edad.
  • Individuos con enfermedad de  células falciformes y persistencia hereditaria de HbF. En estos individuos la expresión de HbF se mantiene en niveles relativamente elevados, y por las razones expuestas en el caso anterior, la enfermedad falciforme es mucho menos severa.
  • Individuos con enfermedad HbSC. La HbC es una variante de Hb (aquí la lisina es sustituída por glutamato en el sexto residuo de aminoácido de la ß-globina). En las células HbSC el porcentaje de HbS es de 50% (más que en células HbAS). Además, las células HbSC tienden a perder sal y agua, lo cual las hace deshidratarse y por consiguiente incrementar la concentración intracelular de HbS. Ambos factores incrementan la tendencia de la HbS a polimerizarse. Como resultado, los individuos con HbS y HbC tienen un desorden falciforme sintomático, pero que es más leve que la enfermedad de células falciformes.

2.2.2. Concentración de hemoglobina celular media (MCHC)

  • Altas concentraciones de HbS incrementan la probabilidad de que la agregación y polimerización ocurran en un periodo de tiempo de desoxigenación. Por lo tanto, la deshidratación intracelular facilita la deformación.
  • Bajas concentraciones de HbS, inverso a lo previamente comentado, reducen la severidad de la enfermedad. Esto ocurre cuando el individuo es homocigoto para HbS pero también tiene α-talasemia coexistente, la cual reduce la síntesis de Hb y produce una enfermedad más leve.

2.2.3. pH intracelular

La disminución del pH produce reducción de la afinidad del oxígeno a la Hb, lo cual causa un incremento en la fracción de HbS desoxigenada en el contexto de cualquier presión sanguínea de oxígeno, esto finalmente aumenta la tendencia a la deformación del eritrocito.

2.2.4. Tiempo de tránsito de eritrocitos a través de lechos microvasculares

Los tiempos de tránsito en la mayoría de lechos normales son muy cortos para causar una agregación significativa de la HbS desoxigenada, por lo tanto los eritrocitos falciformes están confinados en agregados a los lechos microvasculares con tiempos de tránsito lento y también en aquellos lechos vasculares inflamados ya que en estos últimos se aprecia activación de las células endoteliales (la cual está asociada a fenómenos de adhesión de eritrocitos y granulocitos, hipoxia inducida por vaso-oclusión, y otras injurias).

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Modelo de vaso-oclusión en enfermedad de células falciformes. (A) Adhesión de eritrocitos falciformes deformables (flechas) y leucocitos (de color claro) en vénulas postcapilares. (B) La adhesión de estas células es seguida por la reducción de la tasa de rotura en la pared local y atrapamiento selectivo de eritrocitos falciformes densos, lo cual puede resultar en la polimerización de la HbS en las células falciformes atrapadas (rojo oscuro) y adheridas, y en obstrucción de los vasos afectados.

Las mismas células falciformes pueden expresar niveles elevados de varias moléculas de adhesión a células endoteliales y además hay evidencia que sugiere que inducen algún grado de activación endotelial.

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Representación esquemática de las molécluas de adhesión involucradas en las interacciones entre el eritrocito falciforme (SS RBC) y el endotelio. EC matrix = extracellular matrix (matriz extracelular); IAP = integrin-associated protein (proteína asociada a integrinas); ICAM-4 = intercellular adhesion molecule-4 (molécula de adhesión intercelular tipo 4); Sulf. glycolipids = sulfated glycolipids (glicolípidos sulfurados).

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3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

3.1. Complicaciones de la VASO-OCLUSIÓN – VISCOSIDAD >> Menor tasa de hemólisis

  • Episodios de dolor
  • Stroke
  • Sindrome torácico agudo
  • Priapismo
  • Enfermedad hepática
  • Secuestro esplénico
  • Aborto espontáneo
  • Úlceras en miembros inferiores
  • Osteonecrosis
  • Retinopatía proliferativa
  • Insuficiencia renal

3.2. Complicaciones de la HEMÓLISIS – DISFUNCIÓN ENDOTELIAL >> Mayor tasa de hemólisis

  • Anemia
  • Colelitiasis
  • Episodios aplásicos agudos

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3.3. Complicaciones infecciosas

  • Sepsis por Streptococcus pneumoniae
  • Osteomielitis
  • Sepsis por Escherichia coli

4. TRATAMIENTO

4.1. Tratamiento de mantenimiento

Los pacientes son mantenidos con suplementos de ácido fólico (1 mg oral al día). El tratamiento con agentes citotóxicos incrementa los niveles de hemoglobina F al estimular la eritropoyesis en precursores eritroides más primitivos. La hidroxiurea (500-750 mg orales al día) reduce la frecuencia de crisis de dolor  en pacientes cuya calidad de vida está alterada por crisis de dolor frecuentes. El tratamiento con transplante de células madre hematopoyéticas está en estudio.

Para reducir la vulnerabilidad a infecciones a organismos capsulados en niños se realiza vacunación y tratamiento profiláctico.

4.2. Tratamiento de las crisis

4.2.1. Manejo del dolor

Se debe tratar lo más pronto posible el dolor para luego proceder a tratar la causa subyacente. No hay evidencia suficiente para definir un tratamiento óptimo. La American Pain Society publicó en 1999 una guía de manejo de dolor agudo y crónico en el contexto de la enfermedad de células falciformes.

4.2.2. Reposición de fluídos

Monitorización e ingesta de alimentos por vía oral o nasogástrica o parenteral. Evitar la canulación de venas de las piernas por riesgo de trombosis y úlceras.

4.2.3. Oxígeno

La evidencia indica que no hay beneficio en el uso rutinario de oxígeno en las crisis de esta enfermedad. Se debe administrar si la oximetría de pulso está por debajo del estado basal del paciente (si no se conoce, administrar con valores <95% en la oximetría de pulso). Tener en cuenta que con valores bajos de hemoglobina e incrementados de metahemoglobina y carboxihemoglobina a causa de la hemólisis la oximetría de pulso resultará en valores de saturación de hemoglobina mayores que en la oximetría sanguínea.

4.2.4. Antibióticos

Debido al hiperesplenismo y alteraciones de la inmunidad hay mayor susceptibilidad a infecciones serias, especialmente por S. pneumoniae, H. influenzae B, meningococo y Salmonella sp. Generalmente se continúa con los antibióticos de profilaxis pero se recomienda iniciar antibióticos de amplio espectro si la temperatura es >38ºC o hay signos y síntomas torácicos o de infección. El conteo de leucocitos no es indicador confiable de infección ya que se encuentran elevados en el estado basal de las personas con esta enfermedad. Si el paciente recibe quelantes de hierro y presenta dolor abdominal y diarrea, se debe realizar coprocultivos y cultivos de sangre e iniciar terapia con ciprofloxacino para posibles infecciones por Yersinia.

4.2.5. Transfusiones de sangre

En una crisis no complicada generalmente no hay signos o síntomas de anemia (debido a que la HbS tiene baja afinidad al O2 y esto desvía la curva de Hb hacia la deracha). Sin embargo, la transfusión está indicada si hay signos o síntomas que pueden ser causados por anemia y es más apropiada si hay bajo conteo de reticulocitos (<100×10^9/L) y caída progresiva de la Hb.

En caso de transfusión se debe considerar la posibilidad de secuestro esplénico o hepático o infección por parvovirus. La meta es regresar la Hb a su nivel basal. Se debe transfundir sangre libre de leucocitos y compatible para los sistemas ABO, Rh y Kell. Las transfusiones de intercambio están indicadas para crisis torácicas agudas, sospechas de eventos cerebrovasculares, priapismo ( manifestaciones de crisis vaso-oclusivas) y falla multiorgánica y debe usarse sangre negativa para rasgo falciforme.

4.2.6. Fisioterapia

La espirometría incentiva ha demostrado ser beneficiosa en pacientes con dolor torácico, de espalda, infección torácica e hipoxia, reduciendo el riesgo de síndrome torácico agudo y atelectasia.

4.2.7. Síndrome torácico agudo

En el 2005 la American Society of Hematology publicó una revisión de un enfoque basado en la evidencia para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes en la que recomienda que el manejo del síndrome torácico agudo sea de acuerdo al protocolo de tratamiento del National Acute Chest Syndrome Study Group:

  • Suplementación con oxígeno para corregir la hipoxia
  • Terapia respiratoria que incluye el uso de espirometría incentiva
  • Terapia antibiótica (incluyendo cobertura para patógenos adquiridos en la comunidad y atípicos)
  • Monitorización de ingresos y egresos: mantenimiento de la euvolemia
  • Manejo del dolor: minimizar la inmovilización del tórax y evitar la sobresedación
  • Terapia broncodilatadora si hay enfermedad de vías aéreas reactiva (considerar ensayo empírico en todos los pacientes)
  • Transfusión de eritrocitos si hay compromiso respiratorio o deterioro clínico*
* Si la anemia es significativa, se puede utilizar la transfusión simple, pero la transfusión de intercambio para disminuir los niveles de HbS a un 30% o menos debe ser considerada si hay descompensación respiratoria u falla de otro órgano.

BIBLIOGRAFÍA

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  6. McPhee S, Papadakis M, Rabow M. Current Medical Diagnosis & Treatment 2011. 50º ed. San Francisco, California: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2010.
  7. Smith G. Problem Solving in Haematology. 1º ed. Oxford Centre for Innovation: Atlas Medical Publishing Ltd; 2010.
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Publicado el julio 29, 2011 en Hematología. Añade a favoritos el enlace permanente. Deja un comentario.

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